Anemia

Anemia adalah suatu keadaan dimana jumlah hematokrit, hemoglobin dan eritrosit menurun dibawah normal ,bisa dikarenakan inflamasi kronik atau produksi sel darah merah terganggu.
Seperti halnya penyakit lainnya anemia dapat berupa al:
-Kongenital atau yang didapat
-akut atau kronik
-tidak berbahaya atau berbahaya menyangkut kehidupan,
-berat atau ganas

Sintesa hemoglobin dan diferensiasi dan proliferasi sel darah merah adalah merupakan suatu permasalahan yang sangat kompleks, banyak faktor-faktor yng mempengaruhi untuk mendapatkan eritrosituntuk dapat berfungsi dengan baik.
Oleh karena itu anemia dapat terjadi karena berbagai penyebab

Macam- macam ANEMIA
Anemia defisiensi Fe
Anemia kelebihan Fe
Anemia Sideroblastik
Anemia Megaloblastik
Hemolityc Anemia

Faktor ekstrinsik ( trauma, toksin, infeksi malaria/ clostridium)pembentukan antibodi ( immunohemolytic anemia) atau Splenomegaly
Abnormal membran spt : Nocturnal Paroxymal Hemoglobinuria atau herediter Sperocytosis
Sel darah merah yang abnormal krn kerusakan enzym , HEMOGLOBINOPATHIES dan

THALASSEMIA
Anemia karena inflamasi
Menyebabkan defek pembentukan seldarah merah
Anemia karena gagal endokrin
Anemia karena penyakit hepar
Anemia karena Alkohol (alkohol menekan erythropoiesis secara langsung
Sekunder Anemia karena (Kanker, Myeloproliferative Leukemia/Polycythemia vera)
Anemia Aplastik
Anemia ( Ginjal)
Anemia ( obat kemoterapi)
Anemia defisiensi Fe adalah:
Bila cadangan besi, besi di dalam plama dan hemoglobin kurang dari normal
Anemia defisiensi besi, kekurangan besi diawali oleh deplesi besi kemudian defisiensi besi dan akhirnya baru terjadi anemia defisiensi besi.
Deplesi besi merupakan permulaan kekurangan besi dimana cadangan besi didalam tubuh berkurang atau tidak ada, tapi besi di dalam plasma masih normal dan hemoglobin dan hematokrit juga masih normal
Defisiensi besi tanpa anemia yaitu selain cadangan besi juga besi dalam plasma sudah berkurang, tapi hemoglobin masih normal.
Penyebabnya : - Perdarahan kronik, gangguan absorbsi, diet yang kurang & kebutuhan Fe yang meningkat
Anemia kelebihan Fe
Anemia Sideroblastik
merupakan suatu sindrom yang terdiri dari anemia hipokrom,mikrositer disertai adanya cincin sideroblas dalam sumsum tulang. Cincin sideroblas adalah eritroblas yang mengandung ion-ion besi yang terletak dalam mitokondria. Sering Kadar Hb antara 6 –7 g/dl.

Patogenesis
Belum diketahui dengan jelas apa penyebabnya ,diduga kelainan sintesis heme, walaupun sintesis globin normal, persediaan besi cukup akan tetapi eritrosit berbentuk hipokrom mekrositer. Diduga pula bahwa pada keadaan besi berlebihan dapat terjadi gangguan metabolisme besi..
Gangguan sintesa heme adalah dikarenakan defisiensi vit B6 (piridoxal phosphat adalah enzim pembentuk heme).
Vitamin B6 sebagai koenzim yang merangsang pertumbuhan heme
Pada anemia sideroblas cenderung /potensi terjadi leukemia & sering dijumpai leukemia akut.
Terapi : Vit B 6

Anemia Megaloblastik
sekelompok anemia yang ditandai oleh adanya eritroblas yang besar ini terjadi akibat gangguan maturasi inti sel. Inti sel ini disebut megaloblas.
Dan eritrosit muda masuk ke sirkulasi darah
Penyebabnya Anemia Megaloblastik adalah
defisiensi Vit B 12, Asam Folat atau gangguan metabolisme Vit B 12
gangguan sintesa DNA (karena kongenital dan obat atau sitostatika tertentu,)
Ada yang disebabkan oleh anemia pernisiosa.
Anemia normoblastik sidero-akrestik yaitu Fe non hemoglobin yang banyak dalam prekursor eritrosit, dan pada beberapa penderita terdapat Anemia Megaloblastik
Pengobatan
Untuk defisiensi vit B 12 diberikan vit 100 – 1000 B 12 100 – 1000 ug i.m. Selama 2 minggu dilanjutkan 100 – 1000 ug i.m setiap bulan
Defisiensi Asam Folatdiberikan asam Folat 1 – 5 mg/hari oral/selama 5 minggu
Transfusi darah sebaiknya dihindarkan. Tapi bila diperlukan darah sebaiknya diberi eritrosit yang diendapkan (packed red cells)

Anemia aplastik
Nama lainnya a.l anemia hipoplastik, anemia refrakter, hipositemia progresif, anemia aregeneratif, aleukia hemoragika, panmieloftisis dan anemia paralitik toksik)
Anemia aplastik ditandai dengan pansitopenia Oleh Wintrop membatasi pemakaian anemia aplastik pada kasus dengan pansitopenia, hipoplasia berat atau aplasia sumsum tulang, tanpa ada suatu penyakit primer yang menginfiltrasi, mengganti atau menekan jaringan hemopoetik sumsum tulang
Apapun penyebab aplastik anemia ,kerusakan dapat terjadi pada sel induk yang aktif maupun yang berada pada fase istrahat
Anemia aplastik dapat terjadi akibat:
Jumlah sel induk normal
Kelainan sel induk berupa gangguan pembelahan dan diferensiasi
Hambatan sel induk secara humoral atau selular
Gangguan lingkungan mikro
Tidak adanya kofaktor-kofaktor hemopoetik humeral atau seluler

Etiologi
Beraneka ragam penyebabnya
Faktor genetik {anemia Fanconi, diskeratosis bawaan, anemia aplastik bawaan, dan sindrom aplastik parsial (sindrom Blackfand-Diamond ,trombositopenia bawaan, agranulositosis bawaan)}
Obat-obatan (terjadi atas dasar hipersensitivitas atau dosis obat berlebihan )
Infeksi penyebab anemia Aplastik sementara (al. mononukleosis infeksiosa, tuberkulosis, influenza, bruselosis, dengue) Permanen (infeksi virus hepatitis non A, non B )
Iradiasi
Kelainan imunologik (pada transplantasi sumsum tulang
Anemia aplastik pada keadaan /penyakit lain al: Leukemia akut, hemoglobinuria nokturnal paroksimal,kehamilan.
Kelompok idiopatik
Pengobatan ;
transfusi eritrosit yaitu packed red cell sampai mencapai Hb 7 – 8 g%
transfusi trombosit (bila perdarahan dibawah kulit) (transfusi trombosit konsentrat sampai hitung trombosit lebih dari 20.000/mm 3)
transfusi leukosit (bila hitung neutrofil < sicle=" sabit)"> 3 %, kadar HbS tinggi, sedangkan Hb Amenurun atau tidak ada dan peninggian HbF berbeda-beda.gejala lebih ringan dari selsabit homosigot Kombinasi sel sabit dan talasemia alfa (delesi) didapatkan penurunan konsentrasi MCHC dan kadar Hb F yang meninggi. Penurunan kadar HbS intra-eritrositer dan peninggian kadar HbFserta adanya talasemia alfa mengurangi beratnya anemia hemilitik pada anemia sel sabit.
PengobatanPengobatan umumnya bersifat simtomatikSplenektomi dan obat hematinik tidak ada gunanya.
Transfusi darah, bila ada anemia berat dan krisis aplastik. Kadar Hb Sebaiknya dinaikkan hingga 12 – 14 g/dl.
Pada keadaan nyeri : obat –obat analgesik.
Pirasetam ( Z-pirolidon asetamid) telah digunakan dengan sukses untuk mengobati kasus-kasus tertentu anemia sel sabit dapat mengurangi kebutuhan transfusi darah. Dosis pirasetam 3 x 1 g/oral/hari ( sifatnya nontoksik)
Belakangan ini di anjurkan pemberian Epo untuk mengatasi anemia pada kasus-kasus anemia sel sabit.
Anemia Akibat KankerPenderita kanker stadium lanjut sering menderita komplikasi anemia. Anemia umumnya timbul akibat progresifitas penyakit kankernya sendiri maupun kemoterapi, radioterapi dll, yang dapat memperburuk kondisi penderita secara cepat. Anemia kronik pada penyakit kanker disebabkan oleh beberapa mekanisme patofisiologik. Patogenesis anemia karena kanker adalah multifaktorir. Dan sulit di identifikasi satu faktor penyebab saja.
Patofisiologi anemia kronik pada kanker a.l. Terjadinya interaksi antara sel-sel tumor dan sistem imun yang mana akan mengaktifkan makrofag dan memicu pelepasan berbagai sitokin. Aktivasi ini menyebabkan terjadinya peningkatan kadar sitokin inflamasi seperti: interferon g , interleukin -1, faktor nekrosis tumor (TNF). Sitokin-sitokin ini diproduksi oleh makrofag dan sel retikuloendotelial lainya (al. TNF & INF b diproduksi di stroma sumsum tulang). Sitokin-sitokin ini mempunyai pengaruh negatif terhadap prekursor eritroid di sumsum tulang yaitu: menyebabkan kaheksia, anemia dan inflamasi. Dan juga menurunkan produksi dan sensitivitas Epo terhadap keadaan anemia. Penghambatan diferensiasi prekursor eritroid oleh sebagian besar sitokin inflamasi, mengakibatkan menurunnya jumlah sel progenitor eritroid menyebabkan supresi eritropoesis, stimulasi produksi eritropoetin (EPO) menurun dan mengakibatkan kegagalan penggunaan besi. Faktor-faktor ini diperkirakan merupakan penyebab utama terjadinya anemia kronik & mungkin masih ada faktor lain sebagai pemicu yang belum diketahui dengan pasti. Dan hal ini pula yang menyebabkan usia sel darah merah memendek pada anemia penderita kanker . (gambar 1)
Ciri khas anemia akibat kanker
Anemia ringan sampai berat
Anemia normositik ,normokrom atau hipokrom
Kadar besi serum (serum iron) rendah
Kadar feritin serum meningkat
Kadar transferin total menurun
Prosentase saturasi transferin normal
Produksi EPOPada keadaan normal bila kadar Hb menurun dan terjadi hipoksia akan merangsang sintesa Epo meningkat lebih dari normal. Epo akan merangsang prekursor eritroid di sumsum tulang untuk memproduksi eritrosit. Epo akan mengaktivasi reseptor epo di BU-E à dan terjadi pematangan menjadi CFU-E à menjadi proeritroblast (dimana densitas Epo yang paling tinggi untuk proses pematangan) à pada retikulosit sudah tidak ditemukan reseptor EPO lagi yaitu
Gambar 1
menyebabkan pembentukan reseptor homodimer dan fosforilase tirosin dari reseptor Epo.
Peningkatan fosforilasi menunjukkan aktivasi tirosin kinase. Ini merupakan transduksi signal yang diperantarai hormon epo yang merangsang diferensiasi /pertumbuhan eritroid.
Pada pasien anemia karena kehilangan darah atau defisiensi besi dengan sistem eritropoetik yang normal. Kadar Epo didalam serum adalah merupakan suatu fungsi eksponen terhadap derajat anemia. Dimana produksi Epo akan meningkat sehubungan dengan peningkatan defisit Hb. Hal ini bertentangan pada anemia penderita kanker produksi epo berkurang/terganggu. Sebagai contoh: pada penderita Multiple myeloma produksi Epo kurang memadai ± 50 % saja , dan terutama semua penderita kanker yang disertai gagal ginjal berat. Gagal ginjal dapat diakibatkan oleh penyakitnya sendiri (al. multiple myeloma), sama halnya sebagai akibat dari kemoterapi.
Fanqui et al. Membuktikan bahwa produksi EPO terganggu /menurun dengan adanya beberapa sitokin terutama: interleukin-1 dan tumor necrosis factor (TNF).
Defek eritronTerutama terjadi pada multiple myeloma, dan solid tumor, tumor besar (dimana terjadi penurunan jumlah dari BFU-E, CFU-E, dan sel eritrogen baik di sumsum tulang dan darah perifer/tepi). Dan juga sensitivitas dari prekursor menurun untuk merangsang pembentukan hormon EPO fisiologis.
Kegagalan penggunaan besi pada penderita anemia kanker kronikFaktor-faktor yang membantu secara signifikan terganggunya penggunaan besi pada penderita kanker anemia kronik (lihat gambar no 2)
Stimulasi sistem imun karena keganasan mengakibatkan peningkatan sitokin-sitokin inflamasi yaitu IL-1 yang akan merangsang leukosit melepaskan protein apolaktoferin yang memiliki afinitas yang kuat mengikat besi dibandingkan dengan apotransferin, keduanya saling berkompetisi untuk mengikat besi.
Apotransferin adalah protein pengangkut besi dan dapat mengikat makrofag pada keadaan normal dalam retikuloendotelial. Meskipun besi disimpan dalam bentuk hemosiderin dan feritin, dan besi yang dilepaskan dari eritrosit yang hancur dalam keadaan normal akan diambil oleh apotransferin yang akan membentuk transferin yang kemudian masuk ke dalam prekursor eritroid (reseptor transferin) di sumsum tulang. Besi dalam transferin ini digunakan untuk sintesa hemoglobin (Hb). Sedangkan apolaktoferin mengikat besi secara kuat, membentuk laktoferin. Laktoferin ini tidak dapat membawa besi ke sumsum tulang, tapi terperangkap didalam makrofag yang dengan sendirinya tidak dapat digunakan untuk pembentukan eritrosit. Hal ini yang menyebabkan rendahnya suplai besi dan penurunan reseptor transferin pada progenitor eritroid untuk eritropoiesis pada penderita anemia kanker kronik.
Gambar 2
Penyebab utama anemia pada penderita kanker al:
disebabkan oleh keganasan penyakitnya sendiri al. proses neoplastik, infiltrasi tumor (tumor metastatik) (disebut ACD – anemia of chronic disease)
akibat regimen terapi obat-obat kanker /kemoterapi/radioterapi/pembedahan
Penyebab lain , anemia pada penderita kanker sbb:
Perdarahan yang kronis (pendarahan GI), defisiensi nutrisi al. Asam folat, vitamin B 12, Fe,
Abnormalitas dari hematopoesis , sel darah merah dan fungsi sumsum tulang dan produksi Epo
Gagal ginjal
Abnormalitas sel darah merah sehubungan dengan hemolisis dan kehilangan darah, usia darah memendek. Abnormalitas fungsi sumsum tulang yaitu sehubungan gangguan: myelofibrosis, myelodysplasia, metabolik, pematangan, hormonal dan anatomik, karena pengaruh sitokin, respon terhadap anemi menurun. Abnormalitas yang sehubungan produksi epo biasanya disebabkan karena gangguan: intrinsik atau penyakit ginjal dan supresi hormon.
Tapi yang paling sering berkaitan dengan defek produksi epo endogen yaitu tumor solid, mieloma multipel dan limfoma maligna.
Obat kemoterapi yang menurunkan sensitivitas epo al:
Cisplastin dapat mengakibatkan myelosupresi akibatnya anemia yang kronik
Cyclosporin A mengurangi atau melemahkan produksi epo
Prevalensi anemia berdasarkan tipe/jenis keganasan

Prevalence of anemia (%)
Require transfusion

Non-Hodgkin's
53
24
lymphoma (NHL)


Lung cancer
52
28
Ovarian cancer
51
25
Breast cancer
17
5
Colorectal cancer
13
4



Skillings et al., ECCO 1995, abstract S 813




Terapi anemia
Pengelolaan anemia pada penderita kanker yang paling cepat dan efektif untuk jangka pendek adalah transfusi darah. Tapi hal ini sayangnya mempunyai resiko dan permasalahannya juga cukup banyak. Kemungkinan darah donor terinfeksi atau mengandung virus (HIV) dll.
Terapi dengan r-HuEpo merupakan alternatif yang paling aman dibandingkan dengan transfusi darah. Telah banyak studi menunjukkan bahwa pemberian Epo pada anemia kanker dapat menurunkan kebutuhan transfusi darah selama pemberian kemoterapi dan radioterapi. Dan juga meningkatkan respon regimen baik kemoterapi maupun radioterapi.
Contoh:
Suatu study pada 54 penderita kanker serviks dan kandung kemih, terapi dimulai dengan Hb yang rendah (10 - 13 g/dl). Semua penderita yang mendapat terapi platinum memerlukan transfusi darah karena anemia. Pasien yang mendapat terapi 1 x 90 mg/m 2 Carboplatin/minggu dikombinasi dengan radioterapi setiap 5 –6 minggu (2 Gy/hari) dan secara acak sebagian mendapat Epo 10.000 u s.c. /hari , 5 x seminggu/selama 12 minggu. Pasien yang mendapat Epo, Hb meningkat secara signifikan dan kebutuhan transfusi darah menurun. dibandingkan kelompok pasien yang tidak diberi Epo Hb menurun dibawah 9 g/dl) selama penelitian.
rHuEpo menurunkan kebutuhan transfusi darah selama radiochemotherapi

EPO
Control
significance

( n = 28)
( n = 24 )

Transfusi darah
2
10
p = 0.008

(7.10%)
(38.50%)

Transfusi unit
4
28
p = 0.0031




Perubahan Hb rata-rata
+1.0 g/ dl
- 0.5 g /dl
p <> 11.0 g/ dl
dbn
1.(ringan)
9,5 - 10,9 g/dl
10.0 g /dl - dbn
2.(sedang)
8,0 9,4 g /dl
8.0 10.0 g / dl
3.(berat)
6,5 - 7,9 g /dl
6,5 - 7,9 g / dl
4.(yang mengancam jiwa
< 6,5 g / dl
< 6,5 g / dl



Obat-obat kemoterapi yang mengakibatkan anemia baik tunggal maupun kombinasi pada penderita kanker Paru sbb:
Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabin , vinerelbin, Topotecan.
Paclitaxel + Carboplatin dan Paclitaxel + Cisplatin
Cisplatin +Etoposide (C + Gemcitabin , C +Vinorelbine )
Cisplastin + Mitomycin C + Vinvblastine
Cisplastin + Etoposide + Isophosphamide
Isophosphamide + Carboplatin + Etoposide
Cyclophosphamid + Doxorubicin + Vincristine
Pada kanker Payudara :
Obat tunggal : Paclitaxel, Docetaxel, Vinorelbin
Obat kombinasi :
Cyclophosphamid + Doxorubicin + 5 FU + Methotrexate
Cyclophosphamid + 5 FU + Methotrexate + Vincristine
Cyclophosphamid + Mitoxantrone + Vincristine
Paclitaxel +Doxorubicin
Pada kanker ovari lanjut /advanced
Obat tunggal : Carboplatin, Cisplatin, paclitaxel, Topotecan, Docetaxel, Etoposide, Isophosphamid.
Obat kombinasi :
Paclitaxel + Cisplatin.
Paclitaxel + Cisplatin + Cyclophosphamide
Paclitaxel + Carboplatin.
Cisplatin + Cyclophosphamide
Carboplatin + Cyclophosphamide
Cisplatin + Cyclophosphamide + Doxorubici
Pemberian r-HuEPO dapat memperbaiki anemia dan meningkatkan kemungkinan program pemberian kemoterapi dilanjutkan sesuai program terapi. Dan dapat mengurangi atau menghindari pemberian transfusi darah.
Kesimpulan
Penderita kanker stadium lanjut sering menderita komplikasi anemia. Baik di akibatkan oleh progresifitas penyakit kankernya sendiri maupun kemoterapi, radioterapi, yang dapat memperburuk kondisi penderita secara cepat. Keadaan ini akan mengganggu pengobatan definitif.
Koreksi anemia akan memperbaiki kualitas hidup dan memperbaiki prognosis. Sehingga pengobatan kemoterapi maupun radioterapi dapat diberikan sesuai program, tentunya dapat menunjang keberhasilan kemoterapi/radioterapi.
Pengelolaan anemia berat pada penderita kanker dengan Transfusi darah dapat mengatasi anemia dengan cepat dan efektif, hanya saja banyak hal yang perlu dipertimbangkan, kecuali jika sudah tidak ada lagi alternatif lain. Karena masih mengandung resiko, walaupun telah diuji saring.
Terapi dengan r-HuEpo sesuai dosis anjuran dapat memperbaiki /mengoreksi anemia, dengan tanpa resiko efek samping, dan meningkatkan kualitas hidup penderita.